生酮饮食治疗儿童交替性偏瘫,你知道多少?

2020-09-02 15:07:00 46

儿童交替性偏瘫(AHC)是一类罕见的神经发育异常综合征,其患病率大约为1/1,000,000,由Verret和Steele于1971年首次报道。

症状首发于18个月内,临床表现包括单侧反复发作的偏瘫、四肢瘫痪、肌张力障碍、眼球异常运动及进行性加重的认知损伤。

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对AHC病因的认识是一个复杂而漫长的过程,自首次报道后近30年病因均不明。由于AHC与葡萄糖转运体1缺乏症临床相似,也有研究提出AHC与编码葡萄糖转运体1的SLC2A1、SLC1A3基因突变有关。

2012年人类证实ATP1A3基因是儿童交替性偏瘫的主要的致病基因,75%的AHC患者存在ATP1A3基因杂合子突变,并证实AHC为常染色体显性遗传,ATP1A3基因突变多为新生突变,也有部分家系的报道。


儿童交替性偏瘫鉴别诊断


在致病基因发现之前,AHC只能根据临床表现诊断。由于临床症状复杂和波动性,AHC最初常被误诊为难治性癫痫或以下这些疾病:

1、偏瘫性偏头

最常见的基因突变包括SCN1A、CACNA1A和ATP1A2。该病与AHC不同,偏头痛通常不会导致进行性智能障碍或运动障碍。

2、癫痫

可导致阵发性的肌张力障碍、Todd麻痹后的无力和认知下降,所有这些症状与AHC相似。虽然许多AHC患者也合并有癫痫发作,但AHC患者的癫痫和肌张力障碍与癫痫样活动无关,对抗癫痫药物不响应。此外,AHC发作时意识清楚,痛觉不受影响,这也有助于鉴别。

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3、烟雾病

可导致阵发性的交替性偏瘫发作,然而,与AHC相关的其他特征少见。此外,烟雾病患者有明显的神经放射学异常。

4、丙酮酸脱氢酶缺乏症

一类严重的先天性代谢障碍疾病,有很多表现,包括婴儿痉挛症、早发型癫痫、共济失调及慢性神经病变。

5、线粒体病

也可表现为偏瘫、肌张力障碍、发育迟缓及癫痫,尤其是在MELAS(线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作)中。线粒体病患者的大脑成像会显示出典型的异常信号,便于临床医生鉴别线粒体病和AHC。

6、葡萄糖及谷氨酸转运体和神经递质紊乱

均与癫痫发作相关,有时被误诊为AHC。未来一些其他的疾病也可能会被报道与AHC症状相似。因此,对于ATP1A3阴性个体,全外显子测序可能会有帮助。


儿童交替性偏瘫该怎么治


儿童交替性偏瘫至今尚乏有效治疗方法,其治疗可分为急性发作期的管理和发作间期的预防,若合并有癫痫发作,给予相应的抗癫痫药物治疗。氟桂利嗪虽然在一些病例中可减少严重程度、发作时间和频率,但治疗本病作用机制尚不明确。

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儿童交替性偏瘫与葡萄糖转运体1缺乏症在症状上有相似性。而在葡萄糖转运体1缺乏症中,生酮饮食可在脑组织中产生大量酮体,酮体可代替脑中的葡萄糖功能,使症状改善,癫痫得到控制,其他症状如共济失调、运动障碍等得到改善。因此,生酮饮食也被认为可能有效治疗儿童交替性偏瘫。

一些研究者提出生酮饮食对AHC中一过性葡萄糖代谢减退的影响是一个潜在的改善机制。另外,睡眠中AHC症状的改善可能是由于睡眠期间对葡萄糖的代谢需求较低。最近的一项发现表明,生酮饮食可能激活了质膜上广泛分布的KATP通道(在AHC中处于抑制状态),并降低了兴奋性状态。


生酮饮食治疗儿童交替性偏瘫


2014年,来自西班牙和希腊的一项研究对10例儿童交替性偏瘫患儿进行临床和基因分析,其中3例患儿在启动生酮饮食治疗后,发作频率和严重程度表现出明显改善,尤其是阵发性症状。

其中1例女患儿使用氟桂利嗪没有临床疗效,在11岁时启动生酮饮食治疗并坚持饮食1年,研究发现患儿在行为和社交上表现出明显进步。相似地,另外两例患儿服用氟桂利嗪或苯二氮平类药物疗效差,而生酮饮食却使得患儿偏瘫发作完全停止,认知功能得到改善。

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2015年,来自法国的研究者报道1例女孩由于ATP1A3 p.Asp923Asn 母系遗传突变导致的家族性儿童交替性偏瘫。这个患儿表现为强直/张力障碍和瘫痪发作(大部分是由于运动引起)。患儿在3-5个月大时开始使用改良阿特金斯饮食,之后发作完全消失并持续15个月。

2014年来自西班牙的另一项研究报道了一例儿童交替性偏瘫,患儿的SLC2A1基因变异与ATP1A3的致病变异相关。患儿使用氟桂利嗪治疗无效后,使用生酮饮食后表现出明显的临床改善,包括发作频率、发作时长和发作性事件的明显减少。有趣的是,饮食开始前注意到的18FDG-PET异常(基底节高积聚)在生酮随访中恢复正常。

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2018年,来自意大利的一项研究报道了1例ATP1A3相关癫痫脑病的儿童交替性偏瘫患儿对经典生酮饮食非常有效。患儿在发作控制和非癫痫性偏瘫发作控制上得到改善,同时也观察到脑电图的改善,并减少了抗癫痫药物的使用。在长期随访中也观察到患儿的神经认知和运动上的改善。


最后总结

生酮饮食的额外好处是其对难治性癫痫的有益作用,这也可对大约一半的儿童交替性偏瘫患者有效。它还可以提高患者的警觉性和认知能力,无论是通过直接作用,还是由于抗癫痫药物剂量减少的效果。

在儿童交替性偏瘫的报道案例中,在分子诊断确诊之前,启动生酮饮食的决定一般是凭经验做出。对于频繁阵发性发作且对其他常规治疗反应差的患者,生酮饮食已被发现更为有效。特别是对于携带ATP1A3突变的患者,与GLUT1-DS有共同的临床特征,生酮饮食已被报道成功使用。

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在儿童交替性偏瘫中使用生酮饮食的基本原理尚未阐明。然而,基于日本一项儿童交替性偏瘫患者的FDG-PET 研究发现大脑葡萄糖代谢受损,以及生酮饮食具有减少神经元兴奋性的潜在作用,鼓励生酮饮食运用于儿童交替性偏瘫中运用。

事实上,由于ATP1A3功能障碍,这在儿童交替性偏瘫中已发生改变。因此,对神经膜的稳定作用将可减少儿童交替性偏瘫患者中频繁且严重的的阵发性活动。

我们相信随着生酮饮食研究的深入,将给更多患者带来治疗的新希望!


参考文献

1. Tanner GR, Lutas A, Martínez-François JR, Yellen G. Single KATP channel opening in response to action potential firing in mouse dentate granule neurons. Journal of Neuroscience. 2011 Jun 8;31(23):8689-96.

2. Marta Vila-Pueyo et al. Clinical and genetic analysis in alternating hemiplegia of childhood: ten new patients from Southern Europe. J Neurol Sci. 2014 Sep 15;344(1-2):37-42.

3. Anne Roubergue et al. Excellent response to a ketogenic diet in a patient with alternating hemiplegia of childhood. JIMD Rep. 2015;15:7-12.

4. Ulate-Campos A, Fons C, Artuch R, et al. Alternating hemiplegia of childhood with a de novo mutation in ATP1A3 and changes in SLC2A1 responsive to a ketogenic diet. Pediatr Neurol. 2014;50:377-9

5. Tommaso Schirinzi et al. ATP1A3-related epileptic encephalopathy responding to ketogenic diet. Brain Dev. 2018 May;40(5):433-438.

6. Alberto Verrotti et al. Ketogenic diet and childhood neurological disorders other than epilepsy: an overview. Expert Rev Neurother. 2017 May;17(5):461-473.

7. Debopam Samanta. Management of Alternating Hemiplegia of Childhood: A Review. Pediatr Neurol. 2020 Feb;103:12-20.


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