酮体对缺血性脑卒中的神经保护作用

2021-04-12 16:50:53 5
脑卒中是目前威胁人类健康和生命的主要疾病之一,已跃升为我国疾病死因的首位,其高发病率、高致残率、高死亡率和高复发率已成为全球公共卫生问题。其中缺血性脑卒中是最常见的卒中类型,大约占我国脑卒中的70%[1,2]。

生酮饮食
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1、酮体对缺血性脑卒中的神经保护作用及可能的机制

近年来,随着对酮体和生酮饮食不断深入的研究,酮体在神经系统疾病中的应用逐渐成为研究的热点,关于酮体对缺血性脑卒中的研究也越来越受到关注。酮体通过以下可能的机制发挥其神经保护作用。


    

1.1

抗氧化应激  

氧化应激是指体内氧化与抗氧化的失衡,即活性氧的产生增加。缺血性脑卒中时,缺血后再灌注会引起自由基和活性氧产生过多,影响线粒体功能,从而导致细胞的凋亡。
酮体可以通过改善线粒体的抗氧化能力,保护线粒体免受氧化应激;改善神经元的自由基清除能力,减少ROS产生[12-14]。masuda等[16]发现酮体可以抑制细胞色素C从线粒体释放、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase 3)活化和聚ADP-核糖聚合酶切割减少,明显减少了海马神经细胞死亡,挽救缺血半暗带。
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1.2

调节炎症反应  

炎症是缺血性脑卒中病理生理过程中的重要环节。脑卒中发生后,活性氧形成、细胞坏死和组织受损等多种因素可引起炎症细胞的活化,从而导致炎症反应。此外,这些活化的炎性细胞因子也参与脑损伤后的组织重构。酮体可以通过不同的机制来调节炎症和免疫细胞功能。
免疫系统中的许多细胞,包括单核细胞或巨噬细胞,均表达丰富的羟基羧酸受体2(HCA2)[17]。HCA2受体,是一种G蛋白偶联受体,其在肥胖、动脉粥样硬化、神经系统疾病、炎症性肠病和各种类型的癌症中发挥抗炎作用[18]。
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1.3

增加脑血流量,改善缺血耐受

腺苷和缺氧诱导因子信号传导通路都参与大脑对缺血性损伤的适应。腺苷是一种内源性嘌呤核苷,可促进血管舒张和血管生成,并增加血浆中血管内皮生长因子的水平,从而增加脑血流量,发挥神经保护作用[20]。HIF是调节细胞对缺氧和缺血的反应的一个关键的转录因子,通过上调靶基因如VEGF来增强细胞存活途径,促进血管新生。
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1.4

改善能量代谢,减轻脑水肿  

在正常情况下,葡萄糖是大脑主要能量来源。脑缺血时,由于脑组织中ATP的消耗和乳酸的积累,活化的无氧糖酵解途径会诱导脑水肿形成。Na+/H+交换转运蛋白在脑缺血期间通过细胞内PH的降低而被激活,Na+/K+ATP酶活性的降低导致Na+从细胞内排出减少,最终导致水肿形成的加重。酮体可作为替代能量底物,减少葡萄糖代谢,产生乙酰辅酶A,直接进入三羧酸循环,提供能量供应。
Suzuki等[24]也表明酮体通过改善缺血期间的脑能量代谢和通过抑制再灌注后的脂质过氧化来减少脑水肿形成和梗死面积,具有神经保护作用。
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1.5

抑制星形胶质细胞增生  

星形胶质细胞是大脑和脊髓中最大、数量最多的神经胶质细胞,在维持大脑结构和功能中发挥重要作用,如调节血脑屏障、信号传递、维持细胞外环境稳定、神经递质代谢、营养保护等。缺血性脑卒中发生后,活化的星形胶质细胞过度增生加重缺血周围组织的损害,加重炎症反应,影响损伤脑组织的恢复[25]。
研究表明,缺血性脑卒中后1h给予酮体,可以减少葡萄糖代谢,减少胶质纤维酸性蛋白的产生,从而减少星形胶质细胞增生和神经元死亡,防止星形胶质细胞活化,减轻缺血再灌注损伤,并使梗死周围组织中θ和γ带的神经元活动减弱,从而起到改善脑缺血作用[26]。
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2、小结

由于目前缺血性脑卒中的治疗效果差强人意,使得寻找有效治疗脑血管病的方法迫在眉睫。酮体有多个可能的机制发挥神经保护作用,改善脑缺血,促进神经功能恢复,其临床应用具有极好的潜力和广阔的前景。




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