本文是由世界著名生酮疗法专家Eric Kossoff教授和Mackenzie Cervenka教授联合发表的署名文章，对过去100年中生酮饮食的发展历程进行反思，并思考下世纪研究的新方向。

癫痫原始疗法终极回归

这也许是癫痫生酮饮食疗法在当代终极回归的故事。

100年前，梅奥诊所的拉塞尔•怀尔德教授提出低碳水、高脂肪饮食可模拟禁食的代谢效果，并在过去几十年中被认为有助于抑制癫痫发作。

怀尔德教授的理论部分是正确的，其所命名的“生酮饮食”的确可减少癫痫发作，但最近研究已表明，生酮饮食的疗效与禁食的机制有很大的区别。

拉塞尔•怀尔德教授

在接下来的20到30年中，除了苯巴比妥和溴化物，经典生酮饮食成为儿童和成人癫痫最受欢迎的治疗方法之一。

但在1940-1980期间，生酮饮食的使用逐渐下降，这可能是由于新组合抗癫痫药物的出现，如苯妥英钠，卡马西平和丙戊酸钠，以及发表的临床研究不明原因地突然下降。

从那时起，生酮饮食被降级为治疗的最后手段，并只在少数儿童癫痫中心用于治疗最难治的儿童癫痫。

生酮饮食的回归始于1994年创建的病友团体——查理基金会，其致力于资助和促进生酮饮食多中心临床试验，编著第一版的生酮饮食指导手册，引起媒体关注，并建立区域性生酮饮食培训中心。

今天，自1921年诞生的生酮饮食将迎来100周年诞辰，生酮饮食也已回归成为癫痫治疗的主流方法。大多数儿童癫痫中心（包括越来越多的成人癫痫中心）已提供生酮饮食疗法，随机对照试验已表明了它的疗效，多个专家共识声明也已发表以进行更好的规范指导。

生酮饮食发展4大问题

目前生酮饮食已被表明在所有年龄段有效，证据也表明生酮饮食是某些癫痫病因的理想疗法。但是，仍然存在一些非常重要的问题，希望下一代人能够回答。

以下为是4个引起人们争议的问题，以期确定生酮饮食未来的研究方向。

01

生酮饮食可否作为一线治疗方法？

目前，神经科医生以及患者及其家人最常问到一个问题是，“如果生酮饮食疗法行之有效，为什么我们必须等到尝试两种或更多种抗癫痫药后才使用它呢？”

实际上，为了证明早期使用是合理的，人们必须能够鉴定出在几个月内对生酮饮食疗法高度有效的严重癫痫疾病。然而，上表中大多数生酮饮食的适应症需要花费较长的时间来进行诊断。

在这些适应症中，已有一些发表证据支持可以早期使用或将生酮饮食作为一线疗法，主要为婴儿痉挛症、Doose综合征、葡萄糖转运子1缺乏综合征（Glut-1 DS）等。

基因检测，尤其是对 SLC2A1突变的Glut1缺陷的检测，在未来可更早地确定对生酮饮食有效的患者，甚至是在癫痫发作开始之前。

对于大部分特发性或其他病因的患者，如局灶性癫痫、特发性全面性癫痫患者（如失神发作和青少年肌阵挛癫痫），甚至是结构畸形的患者也已被报道可受益于生酮饮食疗法。

在成人和儿童患者中，生酮饮食已被使用作为“单一疗法”代替抗癫痫药物，但这还不是常态。实施门诊非禁食启动生酮饮食或其他替代饮食（如改良阿特金斯饮食、低血糖生成指数饮食），是吸引患者和家属快速启动生酮饮食治疗的一种方式。

当与临床中相对容易使用的抗癫痫药物相比，简单快速的启动可排除可能的障碍，将生酮饮食作为一线疗法。生酮饮食界应考虑扩大严格又系统的分析，以为未来随机对照试验比较生酮饮食和抗癫痫药物治疗新发癫痫病铺平道路。

02

生酮饮食可被仿制成药片吗？

科学家能否创造处一种药片（或溶液）仿制生酮饮食的疗效？如果可能，那么生酮饮食治疗的生活方式改变将不再需要。癫痫患者将不用在家限制他们的食物，也不必在学校或社交场合中受到耻辱。

随着研究发现生酮饮食可用于除癫痫以外的疾病（如癌症，自闭症，阿尔兹海默症，偏头痛），使用药片作为干预而不是饮食的改变，在某种程度上有助于试验注册和合规性。

生酮饮食的可能作用机制

然而，在过去几十年中，生酮饮食已被表明是多种不同的机制发挥作用。因此，没有一种可仿制生酮饮食所有疗效的单一化合物被发现或被创造。但有多位研究者已发现新的化合物，这些化合物可部分可实现生酮饮食的作用，如三庚酸甘油脂、脱氧葡萄糖、癸酸盐和酮盐等。

最近研究也表明使用生酮饮食期间肠道菌群的变化，在老鼠模型中也可能引起GABA或谷氨酸盐水平的增加，并改善发作控制。

随着这些新化合物的开发和临床试验的进行，我们仍存在很多疑问：

它们是否可替代生酮饮食疗法或者作为使用生酮饮食疗法患者的一种更合适的补充剂？如果患者生酮的效果很好，但还没完全控制发作，它们是否需要添加其中这些化合物以发挥协合作用？生酮依从性差的患者添加这些化合物是否更有动力，治疗是否更成功？

但有一点是可以肯定的，制药公司目前对生酮饮食疗法非常感兴趣，但并不将其替代他们的药物，而是作为一种潜在的新型“代谢”类药物进行研究。

03

生酮饮食在育龄妇女治疗中的作用是什么？

今天，开启使用生酮饮食疗法增长最快的人群是成人癫痫患者。

PubMed的一项搜索显示，已经出版了42篇经过同行评审的有关生酮饮食治疗人类癫痫或癫痫持续状态的文章报道，并且标题中含有“成人”、“生酮饮食”、“MAD饮食”或“低血糖指数”。这些文章中83%是在过去十年中发表，超过一半是在最近5年中发表。

生酮饮食历年研究报道趋势

研究已表明在成人和儿童癫痫患者之间，生酮饮食对发作控制显示出相对同等的疗效。尽管没有对立相反的数据，但通常被大多数神经科医师所忽视。

患有青少年肌阵挛性癫痫和超难治性癫痫持续状态的成人患者可能对生酮饮食的反应特别好。世界范围内的癫痫中心正在为成人患者启动提供饮食疗法，专家共识指南也正在准备中。

在启动生酮饮食治疗的成人患者中，育龄妇女对生酮饮食特别感兴趣，尤其是当她们认识到缺乏证明安全性的抗癫痫药，这些药物具有已知的致畸性。

迄今为止，只有一篇报道记录了2例妇女使用生酮饮食治疗的妊娠结局。随着人们对生酮饮食疗法的兴趣日益浓厚（包括癫痫以外的神经系统疾病、癌症、肥胖、糖尿病），更多的妇女接受治疗，我们将学到更多有关对胎儿的潜在风险。

此外，生酮饮食对骨密度和月经周期的潜在负面影响对成年女性也至关重要，需要进一步研究。

04

生酮饮食可否由患者或家属自己启动？

几乎有关生酮饮食治疗癫痫的文章、综述或书籍都会提及生酮饮食必须在医学监督下使用。但是，随着生酮饮食疗法的流行，出现广泛互联网资源、食谱手册甚至是用于计算生酮比例和膳食计划的程序，大多数生酮饮食中心看到“自我指导”的生酮饮食快速增长。当然，这些患者仍需要指导和建议，以确保他们的医疗安全和无不良影响。

事实上，改良Atkins饮食作为一种宽松的生酮饮食疗法，始于一位母亲读了一本平装的Atkins书籍，并在2001年自己操作启动，这也是最初发表的案例之一。一项基于邮件沟通启动的试验也表明了其对成人癫痫的可行性，尽管总体疗效略低于在门诊启动的成人患者。

这种简单化、由患者自己启动的方法为生酮饮食扩展使用提供了优势，资源有限以及没有营养师支持的的发展中国家可以使用这种替代饮食。

目前也有学者针对这种潜在的使用发布了共识指南。患者和家属可考虑使用这种替代饮食以“测试”生酮饮食的可行性和疗效，之后再确定是否启动生酮饮食治疗。

最后，如果癫痫中心有很长的预约患者等候启动生酮饮食，也可能会在不知不觉中阻碍生酮饮食的扩展使用。研究已指出生酮饮食疗法必须在直接监督下进行，但如果可能，患者和家属选择自己启动生酮饮食应得到支持和帮助以实现最佳的疗效。

最后总结

100年前，生酮饮食被提出作为一种癫痫治疗方法，在过去几十年中从休眠到复苏，并得到了全世界的认可。

目前研究已解决了有关生酮饮食的疗效、特定癫痫疾病和癫痫综合征类型的最适合人群、总体不良反应和处理方法、甚至是在启动和维持期灵活性等问题，但仍有很多问题等待研究。

希望进一步的调查研究将解决这些问题，并激发进一步的假想，让生酮饮食造福更多的人。

原文出处

Kossoff E, Cervenka M. Ketogenic Dietary Therapy Controversies for Its Second Century. Epilepsy Curr. 2019 Dec 2:1535759719890337.

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