结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传病，可出现脑、肾、皮肤、心脏、肺、周围神经等多器官受累，神经系统损伤主要表现为癫痫发作、智力迟钝、认知和行为能力受损。

本病发病率为1/6000-10000，高达90%的患者有癫痫发作，并通常在婴儿期起病。50%由于引起的儿童癫痫表现为婴儿痉挛症，并与认知差关联。1/3的患者单独使用抗癫痫药物无法实现无发作。

近年来，生酮饮食作为难治性癫痫的一种有效疗法越来越得到人们的重视和运用，并已有多个研究和案例报道生酮饮食在结节性硬化症合并癫痫中的疗效。

源自国际生酮饮食专家共识指南

在2018年最新发布的《国际生酮饮食专家共识指南》中，结节性硬化症合并癫痫也被专家组一致认为是生酮饮食治疗有效率高达70%的适应症。①

那么，关于生酮饮食治疗结节性硬化症合并癫痫的长期疗效如何呢？最近，来自韩国延世大学医学院研究者在国际期刊《Epilepsy Research》上发表最新研究成果。

生酮饮食的长期疗效研究

这项研究回顾性分析了从2004-2018年接受生酮饮食治疗的31例结节性硬化症患儿的情况。所有患儿患有为药物难治性癫痫，启动生酮治疗前平均使用5种抗癫痫药物。②

患儿概况

患儿启动生酮治疗平均年龄为26个月，基因检测显示10例TSC1基因变异，6例有TSC2基因变异。58%的患儿有婴儿痉挛症病史。

患儿住院后进行热量摄入、食物耐受性和偏好评估，之后营养师对每个患儿设计生酮饮食方案，其中，28例使用经典生酮饮食，3例使用改良阿特金斯饮食。患儿无禁食启动生酮饮食，并坚持至少3个月。

研究结果

在生酮3个月时，21例（67.7%）患儿发作减少大于50%，13例（41.9%）的患儿实现无发作。在长达2年的生酮治疗后，发作减少大于50%的患儿为10例（32.3%），6例实现无发作（19.4%）。

在13例实现无发作的患儿中，大多数（92.3%）在生酮治疗1个月内起效，实现无发作的平均时间为18个月，患儿保持无发作≥3个月。其中3例患儿保持超过2年无发作，8例在生酮1个月内实现无发作，1例在2个月内，4例在3个月后。

然而，在13例无发作的患儿中，有10例在2年的随访期间发作复发。研究发现，这些复发的患儿比那些保持无发作的患儿明显使用更多的抗癫痫药物。然而，发作起病和启动生酮之间的时间间隔并不明显影响发作复发。

另外，研究发现生酮饮食在一些实现无发作的患儿中可以改善脑电图，5例无发作的患儿实现脑电图改善。另外，有6例减少抗癫痫药物的使用，1例停止药物使用。但在其他患儿，甚至是那些发作减少大于50%的患者，没有减少药物使用。

研究讨论与总结

本研究表明，生酮饮食可能是治疗结节性硬化症合并癫痫的有效疗法，生酮饮食疗效的早期征象与较好的长期生酮疗效相关，包括无发作。一些研究也表明生酮饮食可能通过mTOR 通道抑制发挥抗癫痫作用。

2018年发布《国际生酮饮食专家共识指南》推荐在难治性癫痫和结节性硬化症患者的治疗病程早期使用生酮饮食治疗，也有多个研究报道使用生酮饮食治疗结节性结节性硬化症的疗效。

由美国约翰·霍普金斯医院的Kossoff教授主持了一项生酮饮食治疗12例结节性硬化患者的临床研究。结果显示，在6个月的时，92%的患者减少>50%的发作，67%的患者减少>90%的发作，67%的患者减少抗癫痫药物的使用。③

2017年，另一项关于生酮饮食治疗12例结节性硬化患者的研究中，83.3%的患者在生酮治疗3个月时发作减少>50%。④

在韩国这项研究中，大于60%的患者可实现≥1个月发作减少大于50%。因此，在短期疗效方面（<6个月）生酮饮食被认为有效治疗结节性硬化症。

在关于生酮饮食完全控制结节性硬化症合并癫痫方面，约翰·霍普金斯医院的Kossoff教授的研究中有42%患者实现超过5个月无发作，其中2例保持4-6年无发作。③

2006年一项关于3个案例的报道中，有2例在大约生酮11个月和31个月实现无发作。其中一例患者对生酮饮食反应早，生酮2周内明显减少发作，至8个月时，完全控制癫痫。另外一例无癫痫发作，并停止使用抗癫痫药物。⑤

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在韩国这项研究中，41.9%的患者可实现超过3个月无癫痫发作，实现无发作的平均时间为18个月。然而，只有3例患者保持超过2年无发作。

有多个研究报道结节性硬化患者在停止生酮后更可能发作复发。然而，另一项研究报道80%的患者在停止生酮饮食治疗后保持无发作并与病因无关，而脑电图放电、大脑畸形和结节性硬化症患者有复发的较高风险。

因此，从这些研究结果表明，结节性硬化患者在无发作后坚持生酮饮食超过2年更有助于预防复发。但韩国这项研究却发现生酮时长与发作复发没有关联。

大多数关于生酮饮食治疗结节性硬化的研究只确定了几个与疗效相关的影响因素。

首先，研究已报道当生酮有效时，生酮饮食可快速起效（在前1-2周内）。相似地，韩国这项研究实现无发作的患者中，92.3%在1个月内实现发作减少>50%。然而，一些病例实现无发作的时间需要3个月以上。

其次，研究也已揭示启动生酮饮食的年龄与疗效相关。特别指出的是，儿童患者将酮体从血液转移到大脑的能力是成人的4-5倍。因此，生酮饮食被认为在年幼患者中更有效，在婴儿期进行及早进行生酮饮食治疗是有意义的。

韩国这项最新研究也评估了无发作患者生酮后的效果。研究发现，发作复发患者在发作起病、启动生酮以及停止生酮时的年龄较小。另外，复发患者在启动生酮前使用更多的抗癫痫药物。因此，本研究认为，年幼时癫痫起病和启动生酮时有严重难治性癫痫的患者，在发作控制后更可能有复发风险。

最后总结

生酮饮食对结节性硬化症患者癫痫发作频率的减少具有重要的临床意义，生酮疗效的早期征象与实现较高的无发作有关联，但关于生酮饮食的长期疗效方面仍需大量研究来证实。

韩国这项最新研究为生酮饮食治疗结节性硬化症合并癫痫提供了宝贵的临床经验，希望在未来进行更多研究和实践，让生酮饮食发挥更大的作用。

参考文献

1. Kossoff EH, Zupec-Kania BA et al. Optimalclinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy:Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. EpilepsiaOpen.2018 May 21;3(2):175-192.

2. Song Ee Youn et al. Long-term Outcomes of Ketogenic Diet in Patients With Tuberous Sclerosis Complex-Derived Epilepsy. Epilepsy Res. 2020 Apr 29;164:106348.

3. Eric H Kossoff et al. Tuberous Sclerosis Complex and the Ketogenic Diet. Epilepsia. 2005 Oct;46(10):1684-6.

4. Soyoung Park et al. Ketogenic Diet for the Management of Epilepsy Associated With Tuberous Sclerosis Complex in Children. J Epilepsy Res. 2017 Jun 30;7(1):45-49.

5. Giangennaro Coppola et al. The Effects of the Ketogenic Diet in Refractory Partial Seizures With Reference to Tuberous Sclerosis. Eur J Paediatr Neurol. 2006 May;10(3):148-51.

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