健酮丨生酮饮食在各种疾病的应用研究进展

      儿童难治性癫痫(RE)是指服用2种或以上抗癫痫药物后其癫痫发作次数未能减少50%的患儿［1］，临床上，大约有20%左右的儿童癫痫会演变为RE。目前RE的主要治疗方法有药物治疗、手术治疗、刺激术治疗、干细胞治疗、生酮饮食疗法等。儿童RE很少具有明确的病灶，手术治疗风险高，因此并不适合进行手术治疗；而上述其他几种治疗方法治疗费用高昂、治疗技术要求高，治疗效果因人而异，因此在大部分普通癫痫儿童中难以实施。

      KD疗法在1921年登上历史舞台，被遗忘将近70年后，其因良好的安全性、耐受性及有效性重新进入大众视野。一般认为，KD治疗RE疗效确切，但作用机制仍未完全阐明。

      婴儿痉挛症(IS)是公认的癫痫性脑病之一，点头、拥抱、屈曲痉挛为其典型独特的惊厥发作表现，其脑电图表现为高度失律，并伴有精神、运动发育迟滞。在国际诊疗指南中，促肾上腺皮质激素(ACTH)是IS的一线治疗药物，而KD被推荐为二线治疗方案。

      对这两种方案进行对比研究［5］的结果显示，治疗2周时，ACTH治疗组患儿的无发作率高于KD辅助治疗组，但在治疗3、6、12个月，KD治疗组患儿的无发作率均高于ACIH治疗组。目前的研究仅限于短期观察，KD辅助治疗是否可作为IS患儿治疗的首选方案，仍需要进行大样本多中心的长期治疗研究。

      孤独症是儿童广泛性发育障碍中最常见的类型，患者以社会交往障碍、语言发育障碍和刻板行为等为主要表现，目前尚无特效治疗药物，早期康复和教育训练仍然是其治疗的主要方法。近年来，许多学者致力于KD辅助治疗儿童孤独症的研究，并对可能的作用机制进行了探索。

      Kessler等［6］通过对KD辅助治疗具有孤独症表现的癫痫儿童进行回顾性研究发现，KD能减轻患儿典型孤独症症状。Mantis等［7］研究发现，KD辅助治疗能够改善Ｒett综合征患儿的社会交往等孤独症行为。Ｒuskin等［8］利用孤独症小鼠模型进行实验研究发现，KD用于孤独症儿童的辅助治疗使得儿童孤独症饮食治疗迈出了重要的一步，可以改善它们的社会功能、交流能力、刻板及重复性行为等孤独症核心症状，但仍处于摸索阶段，治疗效果如何仍有待更深入的研究。

      线粒体脑肌病(MELAS)患者的临床特征是肌病、脑病、乳酸血症和卒中样发作，癫痫为其主要的临床表现，包括局灶性或全身性发作［14］。目前，针对MELAS综合征的治疗主要以控制临床症状和预防脑卒中发作为目的，治疗方法有为患者提供氧化呼吸链的辅酶、促进能量代谢等，但治疗效果并不理想。

      KD能通过脂肪酸分解代谢途径提供能量，理论上可以用于MELAS患者的治疗，作为一种新的辅助治疗手段。文献［15］报道，KD作为MELAS患者的辅助治疗方法，可降低患者乳酸水平，改善临床症状，减少抽搐发作。KD有可能具有选择性增加患者好的线粒体DNA的作用，减少突变DNA的产生。

      帕金森病（PD）是以中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性退变，纹状体多巴胺水平降低为主要病理特征，最终导致患者出现静止性震颤、肌肉僵直、活动迟缓等的一种运动障碍性疾病，其病程进展与炎症密切相关。大量反应性人类白细胞抗原(HLA)-DR阳性小胶质细胞存在于PD患者黑质致密部。

      KD的抗炎及抑制谷氨酸兴奋性突触的传递作用能阻断这种正反馈，从而发挥治疗作用。体外实验结果［18］显示，酮体可以改善因外源性复合物I和Ⅱ抑制剂鱼藤酮和3-硝基丙酸引起的线粒体呼吸链功能障碍。

      阿尔兹海默病（AD）是一种多病因神经变性疾病，主要病理学改变包括大脑皮质弥散性萎缩、神经纤维缠结、淀粉样斑块沉积、神经元大量丢失等。

      近年来，越来越多的研究结果显示KD可以通过以下多种途径辅助治疗AD患者:(1)在人体正常老化过程中晚期，糖基化终产物(AGE)的累积会加速AD的发生，而KD能够通过增强线粒体功能、改变糖代谢以减少(AGE)的产生［19－20］;(2)β-羟丁酸能减轻1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)对体外培养脑神经元的毒性和淀粉样蛋白片段(A-β1-42)对海马神经元的毒性;(3)KD能改善AD小鼠大脑的电生理功能［21］。

      Ｒoberson等［22］进行了KD治疗AD动物模型的研究，认为神经元的过度兴奋和发作倾向的增强能进一步佐证KD对AD的治疗作用。

      恶性脑胶质瘤，尤其是多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者是全身肿瘤患者中预后最差的患者之一。目前对恶性脑胶质瘤患者主要采用手术切除配合放化疗［23－24］，但越来越多的临床研究结果显示，放化疗的副作用导致患者的中位生存期得不到明显的改善。研究发现，生酮饮食可以通过抗肿瘤血管形成、抗肿瘤细胞侵袭以及促肿瘤细胞凋亡等机制控制脑胶质瘤的进展。

      生酮饮食将患者的能量来源由葡萄糖向酮体逐步转移是控制脑胶质瘤进展的关键。减少葡萄糖、增加酮体可以增强线粒体的呼吸功能以及谷胱甘肽的氧化还原性，而酮体还可以通过提高谷胱甘肽水平等机制来保护神经元及胶质免受肿瘤生长的损害。

      1924年，Warburg等提出了肿瘤能量代谢的“Warburg效应”，即在有氧条件下，肿瘤细胞以糖酵解作为其主要供能方式，而不是选择产生ATP效率更高的线粒体氧化磷酸化方式。

      KD辅助治疗能通过降低患者肿瘤组织内乳酸盐/丙酮酸盐的水平抑制VEGF、IGF-1的表达，减少肿瘤新生血管形成，从而控制肿瘤的生长和转移。此外，酮体代谢还可以减少氧自由基的生成，增加细胞的内源性抗氧化消耗，避免机体遭受氧化损伤。高压氧治疗联合KD辅助治疗可能会进一步增强机体肿瘤细胞内的氧化应激，降低肿瘤的生长速率，延长小鼠平均生存时间［27］。

      炎症不仅仅是一个简单的病理结局，也是一些疾病的致病因素，如动脉粥样硬化、脑梗死、代谢综合征和癌症等。NLRP3炎症小体是由多种蛋白质组成的一种细胞内模式识别受体。

      KD的代谢产物β-羟丁酸能直接抑制NLＲP3炎症小体，防止K+外流，减少凋亡相关斑点样蛋白(ASC)齐聚和斑点形成，从而减少NLＲP3炎性介导的人单核细胞产生IL-1β和IL-18引起的相关疾病，如Muckle-Wells综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征和尿酸盐晶体诱发的腹膜炎等［32］。

与炎症小体直接相关的疾病有自身免疫性疾病、2型糖尿病、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等［33］。理论上KD可以通过直接抑制NLＲP3炎症小体释放治疗以上与炎症小体相关的疾病。

      肥胖症是心脑血管疾病、肿瘤、代谢综合征等一系列疾病发病的重要危险因素，已经成为一个严重的社会问题［36］。我国肥胖人群数量已经超过美国，高居世界第一，男女肥胖比率接近，腰臀比在判断肥胖和相关疾病的关系中起着举足轻重的作用［37］。

      生酮减脂的研究在我国目前尚处于起步阶段，生酮减脂的减脂效率高于其他方法，其作用机制可能是多方面的［38］。杨辉等［39］报道，KD对减脂者的肌肉损耗较少，但能让体脂与腰臀比匀速下降;在减脂者中甚至会出现加强无氧运动者肌肉增加的情况，而肌肉的增加会对冲部分体脂下降对体重的影响。

      Shimazu等［40］报道，β-羟丁酸在较低浓度时可帮助保护机体细胞免遭“氧化应激”损害。研究发现，在培养皿的人类细胞以及小鼠组织中，热量限制会刺激β-羟丁酸生成;生酮饮食的机体内会生成β-羟丁酸，而β-羟丁酸可以通过阻断组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活性激活Foxo3a和Mt2这两种基因，帮助细胞抵御氧化应激遭受的伤害，延缓老化。

      无论是体内还是体外实验，生酮饮食都被证实在脑代谢疾病葡萄糖载体蛋白1缺陷症和丙酮酸脱氢酶缺陷症的治疗中有一定的作用。近年来的一些研究结果显示，KD对生育、粉刺、头痛、多发性硬化、脊髓损伤、脑外伤、睡眠障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等疾病也具有一定的辅助治疗作用。

      任何疾病都会影响到人体细胞能量的利用率，从而进一步对人体产生影响，而KD恰恰能在代谢水平对人体产生影响。

      KD有着巨大的临床应用潜力，但并不是万能饮食，其禁忌证主要包括脂肪酸转运或氧化缺陷症、酮体合成或分解缺陷症、线粒体疾病、严重的肝脏疾病和肾脏疾病、丙酮酸羧化酶缺陷症、卟啉病、肉碱缺乏症及某些免疫缺陷病和有机酸尿症等患者。因此，我们应该秉持理性的KD治疗思维。